Pagina afdrukken
Terug naar normale weergave
UMCGMedische Oncologie
Laatst gewijzigd: 02-06-14

CSTI571X2103

A dose-finding phase Ib multicenter study of imatinib in combination with the oral phosphatidyl-inositol 3-kinase (PI3K) inhibitor BYL719 in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) who failed prior therapy with imatinib and sunitinib

Protocolnummer:CSTI571X2103
EudraCT nummer:2012-003273-25
METc Nummer:2013.523
Onderzoekscode:O100

Samenvatting

Dit is een fase Ib dose-finding studie waarin de veiligheid en verdraagzaamheid van een toenemende dosering BYL719 in combinatie met imatinib  1dd 400 mg bij patiŽnten met een gemetastaseerde en/of inoperabele GIST, wordt onderzocht. . De studie bestaat uit 2 delen: dosisverhoging deel om de MTD en/of RP2D vast te stellen en een dosis expansiedeel op de MTD of RP2D om de veiligheid, tolerantie en anti-tumoractiviteit van de combinatie imatinib met BYL719 vast te stellen.

Het doel van het onderzoek is om de uitvoerbaarheid van het toedienen van imatinib in combinatie met BYL719 bij patiŽnten met een gevorderde GIST en de maximaal te verdragen dosis of aanbevolen fase II dosering BYL719 vast te stellen als onderdeel van de gecombineerde behandeling met imatinib, en deze ten behoeve van toekomstige studies te gebruiken.

De studie wordt uitgevoerd bij volwassen patiŽnten met een gevorderde GIST die progressief zijn/toxiciteit hebben van eerdere therapie met imatinib en sunitinib. De verwachting is dat ongeveer 45-55 patiŽnten worden geÔncludeerd in de studie.

Inclusiecriteria

  • PatiŽnt ≥ 18 jaar
  • WHO performance status (PS) van 0-2
  • Histologisch bewezen gemetastaseerde of inoperabele GIST
  • Tumorweefsel:
    • Dosis escalatie deel: patiŽnten moeten bewaard tumorweefsel beschikbaar hebben dat in de loop van het onderzoek kan worden verzonden. Indien er geen tumorweefsel aanwezig is, moet een patiŽnt instemmen met een biopsie tijdens de screening voor aanvang van de behandeling.
    • Dosis expansie deel: patiŽnten moeten bewaard tumorweefsel beschikbaar hebben dat in de loop van het onderzoek kan worden verzonden en moeten instemmen met een biopsie voor aanvang van de behandeling.
  • Gemetastaseerde of inoperabele GIST progressie/toxiciteit onder  imatinib en sunitinib. Let op onderstaande specifieke criteria voor de twee afzonderlijke studieonderdelen:
    • Dosis-escalatie deel: PatiŽnten die de behandeling met imatinib gevolgd door sunitinib niet goed hebben doorstaan. Falen van de behandeling kan te maken hebben met ziekteprogressie bij behandeling (zowel imatinib als sunitinib) of behandelings-intolerantie (sunitinib). PatiŽnten die deelnemen aan het dosis-escalatie deel mogen behandeld zijn met andere middelen dan imatinib en sunitinib.
    • Dosis-expansie deel: PatiŽnten moeten een geregistreerde ziekteprogressie hebben bij zowel imatinib als sunitinib. PatiŽnten mogen met niet meer dan 2 andere lijnen therapie behandeld zijn geweest (d.w.z. behandeling met imatinib gevolgd door een behandeling met sunitinib).
    • Adjuvante behandeling met imatinib zal niet gelden als een eerdere behandeling met imatinib tenzij patiŽnt ziekteprogressie had tijdens deze adjuvante behandeling.
  • Radiologische (CT/MRI) bevestiging van ziekteprogressie (RECIST criteria) gedurende eerdere behandeling met imatinib of sunitinib is vereist voor patiŽnten die deelnemen aan het dosis-expansie deel.
  • Tenminste ťťn meetbare laesie, zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1. is vereist voor patiŽnten die deelnemen aan het dosis-expansie deel.
  • PatiŽnt heeft ≤ 14 dagen voor start met de studiemedicatie adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals omschreven door onderstaande labwaarden:
    • ANC ≥ 1.5 x 109/L or x 103/μL
    • Bloedplaatjes waarde ≥ 100 x 109/L or x 103/μL
    • Hemoglobine ≥ 9.0 g/dL
    • INR ≤ 2
    • Kalium, calcium, en magnesium binnen de normaalwaarden of gecorrigeerd binnen normale limieten (WNL) met supplementen voorafgaand aan de eerste studiedosering
    • Serum kreatinine ≤ 1.5 x ULN of berekend of rechtstreeks meetbare kreatinine klaring ≥ 50% LLN (lager limiet of normaal)
    • Serum bilirubine ≤ 1.5 x ULN; of totaal bilirubine ≤ 3.0 x ULN met directe bilirubine binnen de normaalwaarden voor patiŽnten met een bewezen Gilbert Syndroom
    • Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) binnen de normaalwaarden (of < 3.0 x ULN indien levermetastasen aanwezig zijn)
    • Nuchtere glucose plasma (FPG) ≤ 120 mg/dL of ≤ 6.7 mmol/L
  • Ondertekende toestemmingsverklaring voorafgaand aan de screeningsprocedures
  • Bereidheid om te voldoen aan de vastgestelde visites, behandelingen, laboratorium testen en andere studieprocedures

Exclusiecriteria

  • Eerdere behandeling met PI3K remmers
  • PatiŽnt heeft actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centraal zenuwstelsel.
  • Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, onacceptabele veiligheidsrisico's kan veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kan brengen (bijv. acute of chronische lever aandoening, aandoening aan de pancreas, ernstige nierziekte niet gerelateerd aan de studie aandoening, chronische longaandoening inclusief kortademigheid bij rust.
  • PatiŽnten met diabetes mellitus die insuline behandeling nodig hebben en/of een nuchtere glucose hebben van >120mg/dL / 6.7mmol/L , of een voorgeschiedenis van steroÔd geÔnduceerde diabetes mellitus.
  • Aanhoudende toxiciteit graad >1 gerelateerd aan een eerdere behandeling met imatinib en/of sunitinib voorafgaand aan de screening
  • PatiŽnt heeft een actieve hartaandoening inclusief:
    • Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) < 50% vastgesteld middels echocardiogram of MUGA scan
    • QTcF > 470 msec bij screenings-ECG (d.w.z. indien er gebruik gemaakt is van de Fridericia formule)
    • Angina pectoris die gebruik van anti-angina medicatie vereist (geschiedenis van onstabiele angina gedurende de afgelopen 12 maanden)
    • Ventriculaire aritmie behalve voor goedaardige premature ventriculaire contracties
    • Supraventriculaire en nodale aritmie die gebruik van een pacemaker vereist of die niet behandeld wordt met medicatie
    • Aanwezigheid van een pacemaker
    • Symptomatische pericarditis
  • PatiŽnt heeft geschiedenis van hartproblemen waaronder:
    • Geschiedenis of tekenen van een eerder myocard infarct (gedurende de afgelopen 12 maanden)
    • Geschiedenis of vastgesteld congestief hartfalen (New York Heart Association functionele classificatie III-IV)
    • Vastgestelde cardiomyopathie
  • Geschiedenis van significante aangeboren of verworven bloedingsaandoening niet kanker gerelateerd
  • Geschiedenis van andere maligniteit binnen 5 jaar voor aanvang van studiedeelname met uitzondering van een eerdere of huidige basaalcelcarcinoom en eerder cervixcarcinoom in situ
  • PatiŽnten die nog niet zijn hersteld van een chirurgische ingreep
  • PatiŽnten die andere studiemedicatie (omschreven als niet gebruikt overeenkomstig de goedgekeurde indicatie) ontvangen binnen 4 weken (of 5 keer de halfwaardetijd van de studiemedicatie; welke dan ook langer is) voor aanvang van start studie (dag 1)
  • PatiŽnten die breed veld radiotherapie binnen 4 weken of beperkte stralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na het begin van de studie behandeling (dag 1) ondergaan of die niet hersteld zijn van bijwerkingen van een dergelijke therapie
  • PatiŽnt ontvangt langdurige behandeling met steroÔden of andere immunosuppressieve medicatie
  • PatiŽnten die behandeling ondergaan met sterke of matige CYP3A4 remmers, en sterke of matige CYP3A4 inductoren, en de behandeling kan niet 1 week voor start studiemedicatie worden onderbroken of er kan niet worden overgegaan op andere medicatie voor start studiemedicatie en de duur van de studie
  • PatiŽnten die homeopathische medicatie gebruiken die CYP3A4 remmers en/of inductoren bevatten, en de behandeling kan niet 1 week voor start studiemedicatie worden onderbroken of er kan niet worden overgegaan op andere medicatie voor start studiemedicatie en de duur van de studie. Het kan gaan om Echinacea, (met inbegrip van E. purpurea, E. angustifolia en E. pallida), Piperine, Artemisinine, St. Janskruid, Kava​​, ginkgo biloba, yohimbe, en ginseng
  • PatiŽnten die warfarin en fyntoÔne gebruiken dat niet gestaakt kan worden tenminste 1 week voor aanvang gebruik studiemedicatie en de duur van de studie.
  • PatiŽnten die momenteel een behandeling ondergaan met medicatie die mogelijk het QT interval verlengt of Torsade de Pointes induceert en de behandeling kan niet 1 week voor start studiemedicatie worden onderbroken of er kan niet worden overgegaan op andere medicatie voor start studiemedicatie en de duur van de studie
  • Zwangere vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie (tot de beŽindiging van de zwangerschap); bevestigd door een positieve hCG laboratoriumtest (> 5 mIU / ml) is vereist.
  • Vrouwen die borstvoeding geven en vrouwen die kinderen voeden met hun afgekolfde melk
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als vrouwen die fysiologisch gezien zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studie en 16 weken na het stoppen van de behandeling. Mannelijke patiŽnten moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studie en 16 weken na het stoppen van de behandeling.

Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben met een geschikt klinisch profiel (bijv. aangepast aan de leeftijd, geschiedenis van vasomotor symptomen) of zes maanden van spontane amenorroe met serum FSH levels > 40 mIU/mL.

Belangrijkste studie assessments

Screening

  • In totaal 2 weken
  • Baseline CT
  • MUGA
  • Lab waarden
  • tumor materiaal moet beschikbaar zijn en consent is verplicht voor vers biopt

Studie assesments

  • bloed voor mutatie analyse op C1D1, EOT
  • bloed voor biomarkers op C1D1, C1D8, C2D1, C3D1, EOT
  • Timing PK: C2D1, C3D1, C4D1
  • ECG: Cyclus 1 (elke week), Cyclus 2 + 3 (elke 2 weken), Cycli 4+ (elke 4 weken)
  • CT elke 8 weken

StudiecoŲrdinator

Dr. A.K.L. Reyners
Afdeling Medische Oncologie
Tel.: 050 3612821 (secretariaat Oncologie)
Fax: 050-3614862
E-mail: a.k.l.reyners@umcg.nl

CSTI571X2103 Protocol

CSTI571X2103 PatiŽntinformatie en toestemmingsverklaring

CSTI571X2103 PatiŽntinformatie Biomarker

CSTI571X2103 Informatiebrief vrouwelijke partner

CSTI571X2103 SAE-formulier

CSTI571X2103 Brief eigen apotheker

CSTI571X2103 Informatie medicatiebewaking

CSTI571X2103 Recept

CSTI571X2103 Extra informatiebrief voor proefpersonen en Toestemmingsformulier